El 16 de octubre de 1978, Karol Wojtyla fue elegido para suceder en el solio pontificio a Juan Pablo I, fallecido el 2 de septiembre de ese mismo año. El 13 de mayo de 1981, cuando entraba en la plaza de San Pedro del Vaticano, fue víctima de un atentado del que logró recuperarse. Además de continuar su prolífica obra escrita (en la que deben ser citados sus trabajos Amor responsable y fructífero y Signo de contradicción, ambos títulos publicados en 1979), consideración especial merecen sus encíclicas. La primera de ellas, Redemptor hominis (1979), demuestra la conexión entre la redención de Jesucristo y la dignidad humana. Otras posteriores fueron: Dives in misericordia (1980, acerca del papel de la misericordia en la vida humana), Slavorum apostoli (1985, sobre la posición de la Iglesia en Europa Oriental), Dominum et vivificantem (1986, que planteaba las virtudes de la doctrina católica frente a las creencias ateas y materialistas), Redemptoris Mater (1987, que resaltaba el papel de la Virgen María como fuente de unidad cristiana), Sollicitudo rei socialis (1988, acerca de la influencia de los problemas económicos y sociales), Centesimmus annus (1991, conmemorando el centenario de la encíclica Rerum novarum de León XIII, que criticaba tanto el marxismo como el liberalismo extremo), entre otras. Después de revisar el entonces vigente, el 25 de enero de 1983 promulgó el nuevo Código de Derecho Canónico de la Iglesia católica, que entró en vigor el 27 de noviembre del mismo año. Además, el 11 de octubre de 1992 aprobó el nuevo Catecismo de la Iglesia católica. Juan Pablo II se ha opuesto al proceso de secularización eclesiástica. Redefiniendo las responsabilidades de los laicos, los sacerdotes y las órdenes religiosas, rechazó la ordenación de las mujeres y el nombramiento de sacerdotes para ocupar cargos oficiales o su participación directa en la política. Sus gestiones ecuménicas iniciales se dirigieron más hacia la Iglesia ortodoxa y la Iglesia anglicana que hacia el protestantismo occidental. Influyó en la restauración de la democracia y la libertad religiosa en Europa Oriental, sobre todo en su Polonia natal, y trató de luchar con energía contra los disidentes en el seno de la Iglesia. Reafirmó la posición católica a favor del celibato sacerdotal y contra la homosexualidad, el aborto, los métodos artificiales de reproducción humana y el control de natalidad. A este respecto, en 1994 realizó distintas gestiones en unión con los musulmanes conservadores en un esfuerzo por aminorar las declaraciones de la Conferencia Internacional sobre Población y Desarrollo de las Naciones Unidas en El Cairo. En su libro más conocido, Cruzando el umbral de la esperanza (1994), desarrolló muchas de estas posturas que caracterizan su papado.

Pese al progresivo deterioro de su salud, Juan Pablo II no ha dejado en ningún momento de realizar numerosos viajes apostólicos, generalmente a puntos conflictivos de la escena política internacional. En noviembre de 1996 se entrevistó en el Vaticano con el líder cubano Fidel Castro y en diciembre de ese mismo año con George Leonard Carey, arzobispo de Canterbury. En 1997 visitó Sarajevo (Bosnia-Herzegovina), la República Checa, Líbano, Polonia, Francia y Brasil. Esta actividad alcanzó tintes históricos en enero de 1998, cuando visitó Cuba (según lo acordado en la antedicha entrevista con Castro) y, en sus distintos mensajes al pueblo de aquel país, incidió en temas tan controvertidos como los derechos humanos, la situación de los exiliados y sus familias, la libertad de educación, la situación de la Iglesia cubana o el que consideró "éticamente inaceptable" bloqueo económico sufrido por la isla.